Tiflite ed enterocolite neutropenica in bambini oncologici: dalla diagnosi alla terapia

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Settembre 28, 2022

L’enterocolite neutropenica (EN) colpisce circa il 2-10% dei bambini neutropenici sottoposti a chemioterapia o trapianto di cellule staminali, in particolare i bambini con leucemia mieloide acuta, linfoma non-Hodgkin, neuroblastoma e quelli sottoposti a radioterapia addominale. L’EN può coinvolgere qualsiasi tratto di intestino ed è spesso definita “tiflite” quando limitata al cieco. Essa rappresenta una delle cause di ritardo nei cicli chemioterapici, richiede ospedalizzazione prolungata e talvolta approcci chirurgici e può essere responsabile di complicanze life-threatening. Le complicanze della EN sono principalmente la batteriemia e la sepsi. Mentre nell’adulto la mortalità è elevata (20-50%), recenti studi pediatrici riportano una mortalità inferiore al 3%. La diagnosi e il trattamento tempestivo della EN sono essenziali. Per tale motivo vi proponiamo come lettura l’”ESPID Reports and Reviews” sulla patofisiologia, la diagnosi e la gestione dell’enterocolite neutropenica.

Tipicamente tale condizione si manifesta con febbre, dolore addominale e neutropenia, 1-3 settimane dopo la chemioterapia o il condizionamento pre-trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Ad essi si possono associare nausea, vomito, diarrea e distensione addominale, mentre franchi sanguinamenti intestinali sono più rari. Da un punto di vista obiettivo è possibile il riscontro di masse intestinali palpabili. La diagnosi è principalmente clinica, ma esami ematochimici e strumentali possono essere di aiuto sia per la diagnosi che per identificare altre cause.

Da un punto di vista strumentale, l’esame più utile per la diagnosi di EN è l’ecografia addominale specifica per le anse intestinali con riscontro di ispessimento delle pareti del colon (≥3-4 mm); valori di spessore ≥0.9 cm correlano con un peggior outcome (maggior durata dei sintomi e maggior rischio di complicanze o mortalità). La TAC addome con mezzo di contrasto viene spesso utilizzata per la diagnosi, ma può risultare più difficile valutare lo spessore delle pareti intestinali soprattutto se le anse non sono distese. Tale metodica è invece essenziale nel caso in cui si sospetti una complicanza intraddominale o una perforazione e nei soggetti in cui l’ecografia non è dirimente per difficoltà tecniche, quali per esempio la presenza di importante adipe. La colonscopia è normalmente controindicata per l’elevato rischio di perforazione ma va considerata nel caso in cui la diagnosi di EN sia incerta e vada posta in diagnosi differenziale una graft versus host disease o una colite da CMV o fungina.

Per quanto riguarda gli esami ematochimici, gli indici di flogosi (PCR, PCT) sono usualmente elevati. Dal punto di vista microbiologico è consigliata l’esecuzione dell’emocoltura, anche per patogeni anaerobi, per valutare l’eventuale compresenza di una batteriemia da traslocazione. Ulteriori ricerche microbiologiche andranno valutate in base alle possibili diagnosi differenziali, ad esempio se la diarrea è importante allora è consigliata la ricerca su feci del C. difficile, di virus, batteri e parassiti responsabili di quadri di gastroenterite.

Per quanto riguarda la terapia antibiotica è consigliato avviarla il più precocemente possibile e la scelta dell’antibiotico deve essere guidata dalla severità del quadro clinico e dalle eventuali colonizzazioni note per batteri resistenti. La terapia antibiotica empirica deve coprire i batteri gram negativi e anaerobi e, a seconda delle condizioni cliniche, anche i gram positivi aerobi e i funghi.

In caso di febbre associata a dolore addominale moderato-severa o a diarrea o a spessore delle pareti intestinali inferiori a 0.9 cm (ma maggior di 3-4 mm), e consigliato avviare terapia antibiotica con piperacillina-tazobactam o con cefepime associato a metronidazolo. Nel caso invece in cui lo spessore delle pareti intestinali sia maggiore di 0.9 cm, o vi sia presenza di sangue nelle feci o le condizioni generali siano scadute, è consigliato associare alla terapia con betalattamici (cefepime o piperacillina-tazobactam) il metronidazolo e anche l’aminoglicoside e valutare l’aggiunta di un antifungino (fluconazolo o micafungina). Nel caso in cui invece si sia in presenza di segni di shock tali da richiedere il ricovero in terapia intensiva è consigliato l’avvio di terapia antibiotica con meropenem associata sia all’aminoglicoside che alla vancomicina e alla terapia antifungina. Nel caso in cui il paziente abbia colonizzazioni note da batteri multiresistenti, lo spettro della terapia antibiotica andrà allargato in modo da coprire anche quei colonizzanti. La persistenza di sintomi lieve-moderati o di febbre normalmente non necessita di un’escalation della terapia antibiotica poiché tali sintomi possono permanere fino alla ripresa dei neutrofili, mentre un peggioramento clinico necessiterà di una escalation della terapia. La terapia antibiotica andrà invece poi mirata sulla base dei risultati delle colture e dell’eventuale antibiogramma, ricordando però che è consigliato proseguire comunque una terapia ad ampio spettro dato che spesso le infezioni delle pareti intestinali sono polimicrobiche. Nel caso di pazienti con buon andamento clinico e tolleranza dell’alimentazione per via orale, si può considerare la terapia orale con ciprofloxacina e metronidazolo. La durata della terapia antibiotica è controversa, ma viene consigliata la sospensione una volta risoltasi la neutropenia (neutrofili almeno superiori a 500/ul) ed i sintomi. In caso di persistenza di neutropenia importante, va bilanciato il rischio di sviluppare resistenze e di tossicità da antibiotici con il rischio infettivologico. Qualora inoltre non vi siano controindicazioni, è consigliato l’uso del G-CSF per facilitare la ripresa ematologica.

Il rischio di complicanze nei bambini è molto limitato, per cui più del 90% dei bambini vengono trattati conservativamente. Tuttavia, in caso di complicanze intraddominali o perforazioni, è necessario l’approccio chirurgico, che tuttavia è gravato da notevoli complicanze dovute alla fragilità delle pareti intestinali infiammate.

Per quanto riguarda il digiuno completo, non vi sono in realtà trial controllati rispetto a questo aspetto del management e molti centri consentono, se tollerata, una dieta leggera. Il digiuno completo è raccomandato nei pazienti con sospetta perforazione, peritonite o ostruzione intestinale o in caso di dolore addominale severo, nausea o sanguinamento intestinale. In caso sia necessario un digiuno prolungato è consigliato l’avvio della nutrizione parenterale e uno stretto controllo degli elettroliti, in particolare del potassio in caso di frequenti ed abbondanti scariche diarroiche

 

Cross SJ, Patel JR, Wolf J. Diagnosis and Management of Typhlitis and Neutropenic Enterocolitis in Children with Cancer. Pediatr Infect Dis J. 2022 Aug 1;41(8):e326-e328. doi: 10.1097/INF.0000000000003556. Epub 2022 Jul 13. PMID: 35421049.

 

 

 

 

 

 

 

 

Osteomielite e batteriemia da S. aureus nei bambini: la terapia antibiotica parenterale prolungata è necessaria?

La batteriemia da S. aureus è una complicanza frequente delle osteomieliti ematogene, ma dati sulla durata ottimale della terapia antibiotica parenterale sono scarsi.
Vi proponiamo pertanto lo studio di Sanchez et al., che va a valutare l’outcome associato allo shift precoce dalla terapia antibiotica parenterale alla terapia orale in un gruppo di 246 bambini con osteomielite e batteriemia da S. aureus. Si tratta di uno studio retrospettivo monocentrico condotto a Dallas dal 2009 al 2018 che ha incluso 559 bambini con osteomieliti, di cui circa il 60% da S. aureus e di queste circa il 70% con concomitante batteriemia. I 246 bambini con osteomielite e batteriemia da S. aureus sono stati suddivisi in 3 categorie sulla base di uno score già precedentemente validato: 80 bambini nel gruppo lieve, 98 nel gruppo moderato, 68 nel gruppo severo. La durata della terapia antibiotica parenterale nei 3 gruppi è risultata notevolmente diversa, in particolare 3.6 giorni nel gruppo lieve, 6.5 giorni in quello moderato e 14.3 giorni in quello severo. Nonostante lo shift precoce a terapia antibiotica orale nel gruppo dei soggetti con score lieve-moderato, non si è osservato un elevato numero di fallimenti terapeutici (0% nel gruppo lieve, 5.1% nel gruppo moderato) anche nei pazienti con batteriemia associata.

 

Sanchez MJ, Patel K, Lindsay EA, Tareen NG, Jo C, Copley LA, Sue PK. Early Transition to Oral Antimicrobial Therapy Among Children With Staphylococcus aureus Bacteremia and Acute Hematogenous Osteomyelitis. Pediatr Infect Dis J. 2022 Sep 1;41(9):690-695. doi: 10.1097/INF.0000000000003594. Epub 2022 Jun 13. PMID: 35703303.

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